ในปี 2544 ที่ประชุมคณะกรรมการอำนวยการประกันคุณภาพ มหาวิทยาลัยสงขลานครินทร์ครั้งที่ 2 (2/2544) เมื่อวันที่ 25 เมษายน 2544 มีมติให้จัดตั้งสำนักงานประกันคุณภาพเป็นหน่วยงานภายใน ต่อมาได้มีมติที่ประชุมสภามหาวิทยาลัย เมื่อวันที่ 4 กุมภาพันธ์ 2549 ให้จัดตั้งสำนักงานประกันคุณภาพขึ้นเพื่อทำหน้าที่ประสานงานด้านการประกันคุณภาพระหว่างมหาวิทยาลัยกับหน่วยงานภายนอกและประสานงานภายในเพื่อนำระบบ ประกันคุณภาพของมหาวิทยาลัยสู่การปฏิบัติในระดับคณะ/หน่วยงานดำเนินการให้มีการประเมินคุณภาพภายในและติดตามให้มีการนำผลการประเมินมาพัฒนางาน พัฒนาบุคลากรด้านคุณภาพ รวมทั้งวิจัยเพื่อพัฒนาคุณภาพที่ยั่งยืน และรองรับการนำระบบประกันคุณภาพมาใช้เป็นเครื่องมือเชิงกลยุทธ์ในการดำเนินงานที่มีการพัฒนาอย่างต่อเนื่องครอบคลุมทั่วทั้งมหาวิทยาลัย โดยได้แต่งตั้งผู้ช่วยอธิการบดีฝ่ายประกันคุณภาพทำหน้าที่กำกับดูแล และรับผิดชอบในภารกิจดังกล่าวของมหาวิทยาลัย
  สำนักงานประกันคุณภาพยึดปณิธานของมหาวิทยาลัยเป็นปณิธานในการดำเนินงานของ สำนักงาน ซึ่งเป็นปณิธานของสมเด็จพระมหิตลาธิเบศร อดุลยเดชวิกรม พระบรมราชชนก ดังนี้

ขอให้ถือผลประโยชน์ส่วนตัวเปนที่สอง
ประโยชน์ของเพื่อนมนุษย์เปนกิจที่หนึ่ง
ลาภทรัพย์และเกียรติยศจะตกมาแก่ท่านเอง
ถ้าท่านทรงธรรมะแห่งอาชีพย์ไว้ให้บริสุทธิ